Вертикальная передача вирусов гепатитов В и С пр�
Мой сайт


Четверг, 08.12.2016, 06:55


Приветствую Вас Гость | RSS


Главная | Регистрация | Вход
Меню сайта

Мини-чат
200

Наш опрос
Оцените мой сайт
Всего ответов: 3

Статистика

Онлайн всего: 1
Гостей: 1
Пользователей: 0

Форма входа

Главная » 2013 » Июль » 1 » Вертикальная передача вирусов гепатитов В и С пр�
21:45
 

Вертикальная передача вирусов гепатитов В и С пр�

вернуться

Вертикальная передача вирусов гепатитов В и С при беременности: возможности профилактики

Т.А.Ковалева, К.И.Чуйкова, И.Д.Евтушенко, О.Г.Мухачева
31.01.2013

Т.А.Ковалева,К.И.Чуйкова, И.Д.Евтушенко, О.Г.Мухачева,

ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России, Томск

С наиболее часто выявляются у женщин впервые во время беременности при скрининговом исследовании, сопровождаются повышением количества CD3+-, CD8+и СD16+-лимфоцитов, снижением индекса CD4+/CD8+, низким уровнем интерферона (ИФН-) в сыворотке крови и нарастанием уровня вирусной репликации к моменту родов. Интерферонсодержащий комбинированный иммунобиологический препарат Кипферон ® при применении с 28 нед гестации способствует повышению индекса CD4+/CD8+, уровня ИФН- к 36 нед беременности, снижению уровня вирусной репликации, может использоваться для профилактики вертикальной передачи вирусов гепатитов В и С.

Сведения об авторах

Ковалева ТатьянаАнатольевна – канд. мед. наук, доц. каф. инфекционных болезней ФПК и ППС ГОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России.

Чуйкова Кира Игоревна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней ФПК и ППС, ГОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России.

Евтушенко Ирина Дмитриевна, д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии ГОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России.

Мухачева Ольга Геннадьевна– ординатор акушерской клиники ГОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России

Введение

В настоящее время отмечается активное вовлечение в эпидемический процесс вирусных гепатитов В и С лиц молодого, репродуктивного возраста, в том числе беременных женщин. Женщинам фертильного возраста, больным хроническим вирусным гепатитом (ХВГ), при наличии показаний до наступления планируемой беременности должна проводиться противовирусная терапия [1]. Однако в связи с преимущественно латентным течением, ХВГ В и С у большинства женщин, как правило, впервые выявляются при скрининговом обследовании во время беременности. Возникает риск вертикальной передачи вирусов гепатитов В и С во время беременности и родов. Установлена зависимость риска вертикальной передачи вирусов гепатита В и С от вирусной нагрузки у матери [2, 3].

Основным способом профилактики вирусного гепатита В у детей раннего возраста является вакцинация. Установлено, что, несмотря на проведение иммунизации детей против гепатита В, вертикальная передача вируса гепатита В все же происходит [4]. За рубежом проводится пассивно-активная профилактика вирусного гепатита В у новорожденных с использованием специфического иммуноглобулина (Ig). Кроме того, для профилактики перинатальной вертикальной передачи вируса гепатита В при высокой вирусной нагрузке у матери предлагается использование ламивудина в III триместре беременности, начиная с 32 нед, с продолжением в течение 4 нед в послеродовом периоде [5]. При ХВГ С стандартная противовирусная терапия не рекомендуется для профилактики перинатальной трансмиссии в связи с тератогенностью рибавирина и потенциальной нейротоксичностью пегилированных интерферонов (ИФН). Отечественные авторы предлагают использование препарата ИФН- (виферон) для профилактики вертикальной передачи вируса гепатита С: во время беременности при наличии реактивации вирусного гепатита С в III триместре [6], либо у всех детей, рожденных от матерей, инфицированных вирусом гепатита С, сразу после рождения в течение первых 12 нед жизни [7].

В настоящее время в гинекологической практике широко используется комбинированный интерферонсодержащий иммунобиологический препарат Кипферон ® суппозитории для вагинального или ректального введения [8]. Препарат содержит комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП), состоящий из IgG, IgA, IgM, и рекомбинантный ИФН-2 человека. Установлено, что сочетание антивирусных, антибактериальных и антитоксических антител КИП, принадлежащих к разным классам Ig и тем самым обеспечивающих агглютинацию, нейтрализацию и преципитацию этиотропных факторов, а также антивирусного, антибактериального и иммуномодулирующего действия ИФН- позволяет проводить эффективные профилактические и лечебные мероприятия при акушерско-гинекологической патологии. Цель проведенного исследования – изучение профилактической эффективности препарата Кипферон ® по снижению риска вертикальной передачи у беременных с ХВГ В и С и оценка влияния препарата на состояние иммунного статуса и вирусную нагрузку.

Материалы и методы

Исследование по оценке профилактической эффективности препарата Кипферон ® у беременных с ХВГ В и С проводилось согласно правилам национального стандарта РФ – ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» на основании заключения ЛЭК Сибирского государственного медицинского университета (рег. №947 от 16.02.2009 г.). В исследование были включены 62 беременные женщины с подтвержденным диагнозом ХВГ В или С в фазе реактивации, подписавшие информированное согласие.

В основную группу вошли 30 беременных с ХВГ В и С, получавших препарат Кипферон ® с 28 и 36 нед беременности. Контрольную группу составили 32 женщины с ХВГ В и С, не получавшие данный препарат. Обследование беременных проводилось в амбулаторных условиях в 28, 32 и 36 нед беременности.

Для оценки иммунного статуса у беременных женщин в сыворотке крови определяли CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD16+-, CD22+-лимфоциты методом проточной цитофлюориметрии. Показатели гуморального иммунитета исследовали методом радиальной диффузии по Мancini. Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови осуществляли с помощью 4% раствора полиэтиленгликоля методом преципитации. Содержание ИФН- в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа.

Молекулярно-биологическое исследование крови на вирусы гепатитов В и С методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и генотипирование вируса гепатита С. ПЦР-диагностика и генотипирование проводились в лаборатории Медицинского диагностического центра филиала ФГУП

«НПО "Микроген"» – НПО «Вирион» в г. Томске. Положительные результаты ПЦР определялись при содержании вирусов гепатитов В и С, равном 1000 или более копий/мл. Количественное содержание вирусов гепатитов В и С (вирусная нагрузка) проводилось методом ПЦР в режиме реального времени у 19 беременных с ХВГ В и С. Исследование пуповинной крови новорожденных проводилось с определением генома вирусов гепатита В и С методом ПЦР. Препарат вводился беременным с хроническими вирусными гепатитами В и С ректально в суточной дозе по 2 свечи 2 раза в сутки (в пересчете на ИФН- – 2 млн МЕ), длительность курса 14 дней.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы PASW Statistics for Windows® Release 18.0. Оценка показателей клеточного и гуморального иммунного статуса проводилась на основании расчета параметрических T-критериев Стьюдента для независимых и парных выборок. Cодержание ИФН- и уровень вирусной нагрузки рассчитывали на основании медианы (Ме) и интерквартильной широты (Q1–Q3). Оценка уровня ИФН- и вирусной нагрузки проводилось с помощью непараметрических критериев: критерия знаков Уилкоксона (в парных выборках) и U-критерия Манна–Уитни (в независимых выборках). Для сравнения частоты вирусной репликации в группах использовался критерий 2.

Средний возраст женщин в основной группе составил 28,5±0,8 года, в контрольной – 28,0±1,2 года. Маркеры вирусных гепатитов В и С были выявлены во время беременности у 55 (88,7%) из 62 обследованных женщин. В основной и контрольной группах – 73,3 и 75,0% соответственно составили женщины с ХВГ С. При генотипировании вируса гепатита С у 72,7% в основной группе и у 66,7% женщин – в контрольной группе выявлялся генотип 1в (табл. 1, 2).

kip_t_39

Исследование показателей иммунного статуса в 28 и 32 нед беременности не выявило достоверных отличий показателей в основной и контрольной группах (табл. 3). Значимые отличия показателей основной и контрольной групп были отмечены только в 36 нед беременности.

kip_t_40

Беременные с ХВГ В и С основной группы имели более низкие показатели относительного и абсолютного содержания CD8+-лимфоцитов при сравнении с соответствующими показателями контрольной группы. В связи с этим индекс отношения CD4+/CD8+ у женщин основной группы был выше, чем контрольной (p<0,05).

В контрольной группе к 36 нед гестации выявлено повышение абсолютного содержания CD8+-лимфоцитов (p<0,05) и снижение индекса CD4+/CD8+ (р<0,001) при сравнении с исходным уровнем в 28 нед. Кроме того, отмечено повышение относительного (p<0,05) и абсолютного (р<0,001) содержания CD3+-лимфоцитов от исходного уровня, что обычно нехарактерно для физиологической беременности [9]. В 36 нед беременности у женщин с ХВГ В и С контрольной группы определялось снижение относительного количества СD16+-лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем в 28 нед (p<0,05). Снижение СD16+лимфоцитов относится к признакам вторичной иммунной недостаточности при ХВГ В и С [10].

В основной группе на фоне профилактической терапии не наблюдалось выраженного нарастания иммунодепрессии, индекс отношения CD4+/CD8+ в 36 нед беременности был выше при сравнении с исходным уровнем в 28 нед (p<0,05).

Исследование гуморального иммунного статуса (табл. 4) у беременных с ХВГ В и С не выявило достоверных различий между показателями основной и контрольной групп, не отмечалось также изменений в динамике при оценке показателей в парных выборках. Определялась тенденция к более низкому содержанию ЦИК у женщин с ХВГ В и С на фоне приема препарата Кипферон ® в 36 нед беременности при сравнении с исходным уровнем в 28 нед (р=0,056) и с показателями ЦИК в контрольной группе (р=0,086).

kip_t_41

Уровень ИФН- в сыворотке крови у беременных с ХВГ В и С определил низкие показатели в обеих группах в 28 нед беременности (табл. 5). В основной группе исходный уровень ИФН- варьировал от 0 до 8,0 пкг/мл с медианой 0 пкг/мл. На фоне назначения препарата Кипферон ® в основной группе беременных к 32 нед гестации произошло повышение уровня ИФН- до 2,0 пкг/мл (медиана) (р>0,05), а к 36 нед – до 4,0 пкг/мл (медиана) (р<0,05), показатели ИФН- при этом варьировали от 0 до 28,9 пкг/мл. Уровень ИФН- в 36 нед беременности у женщин с ХВГ В и С, принимавших указанный препарат, был выше, чем в контрольной группе (р<0,05). Хотя у 6 (27,3%) из 22 женщин на фоне приема препарата показатели ИФН- остались все же на нулевом уровне, что, по всей видимости, является проявлением вторичной иммунной недостаточности при ХВГ [10, 11].

kip_t_42

В контрольной группе у беременных с ХВГ В и С в 28 нед показатели ИФН- варьировали от 0 до 8,8 пкг/мл с медианой 0 пкг/мл. В 32 и 36 нед беременности уровень ИФН- оставался на низком уровне и не имел достоверных отличий от исходного уровня. При этом из 21 женщины у 12 (57,1%) показатели ИФН- были на нулевом уровне. Однако это не имело достоверных отличий при сравнении с основной группой (р>0,05) по критерию 2).

Молекулярно-биологическое исследование на вирусы гепатитов В и С в 28 нед беременности показало положительные результаты у 100% женщин основной группы и у 96,9% женщин контрольной группы. Повторное исследование в 36 нед беременности показало достоверное снижение частоты реактивации вирусной репликации на фоне приема препарата Кипферон ® до 40,0% (р<0,05 по критерию 2). В контрольной группе сохранялась высокая частота реактивации вирусных гепатитов – 90,6% (см. рисунок).

Оценка вирусной нагрузки в 28 и 36 нед беременности была проведена у 10 женщин на фоне приема препарата Кипферон ® и у 11 женщин в контрольной группе (табл. 6).

kip_t_43

Исходный уровень вирусной нагрузки в 28 нед беременности у женщин основной группы был достаточно высоким, варьировал от 810 тыс. до 100 млн копий/мл. После назначения первого курса уровень вирусной нагрузки в 32 нед снизился до медианы в 100 тыс. копий/мл (p<0,05). Уровень вирусной нагрузки в 36 нед беременности составлял от 0 до 10 тыс. копий/мл и был ниже, чем в 28 и 32 нед гестации (p<0,05).

В контрольной группе в 28 нед беременности уровень вирусной нагрузки варьировал от 1000 до 220 тыс. копий/мл (с медианой 10 тыс. копий/мл) и был ниже, чем исходный уровень в основной группе (p<0,001). Тем не менее к 32 нед гестации отмечено повышение уровня вирусной нагрузки при сравнении с исходным (p=0,066). Уровень вирусной нагрузки в 36 нед беременности варьировал от 100 тыс. до 1 млн копий/мл и был выше, чем в 28 и 32 нед (p<0,05). Показатели вирусной нагрузки в основной группе в 36 нед гестации были достоверно ниже при сравнении с показателями контрольной группы (p<0,001).

Учитывая возможное повышение уровня вирусной нагрузки к моменту родов, беременным основной группы назначался повторный курс Кипферона ® с 36 нед гестации.

На фоне применения препарата во время беременности исследование пуповинной крови новорожденных показало отрицательные результаты ПЦР. При дальнейшем лабораторном обследовании (молекулярно-биологическое и серологическое исследование сыворотки крови) детей в возрасте 3, 6 и 12 мес признаков вертикальной передачи не зарегистрировано.

В контрольной группе положительные результаты ПЦР при исследовании пуповинной крови определялись у 3 (9,4%) из 32 новорожденных (см. рисунок). Это были дети от матерей с ХВГ С (3а генотип). Инфицирование было подтверждено лишь у одного из этих трех детей. Мать инфицированного ребенка имела отрицательные результаты ПЦР в 28 и 32 нед. Положительные результаты ПЦР были выявлены у матери впервые в 36 нед беременности (вирусная нагрузка в этот момент не определялась) и у ребенка в пуповинной крови. Повторное исследование в 1,5 и 2 мес подтвердило инфицирование ребенка с определением РНК вируса гепатита С (3а генотип). Клинические и биохимические изменения у ребенка отсутствовали. На основании положительного результата ПЦР, выявленного дважды, ребенку была начата противовирусная терапия.

kip_r_13

Выводы

1. ХВГ В и С у беременных сопровождаются развитием вторичной иммунной недостаточности (повышением количества CD3+-, CD8+ и СD16+-лимфоцитов, снижением индекса CD4+/CD8+, низким уровнем ИФН- в сыворотке крови) и нарастанием уровня вирусной репликации к 36 нед гестации.

2. Применение препарата Кипферон ® у беременных с ХВГ В и С в фазе реактивации с 28 нед гестации вызывает иммунорегулирующий эффект, способствует повышению индекса CD4+/CD8+ и уровня ИФН- к 36 нед беременности, снижению уровня вирусной репликации.

3. Учитывая тенденцию повышения уровня вирусной нагрузки у беременных с ХВГ В и С к моменту родов, целесообразно назначать второй курс Кипферона ® с 36 нед гестации.

4. Применение препарата у беременных с ХВГ В и С с 28 и 36 нед гестации по 2 свечи 2 раза в сутки ректально позволит снизить частоту реактивации и уровень вирусной нагрузки к моменту родов и таким образом предупредить вертикальную передачу вирусов гепатитов В и С в конце беременности и в момент родов.

Литература

1. Игнатова Т.М. Хронический вирусный гепатит и беременность. Гепатологический форум. 2009; 3: 2–11.

2. Ершова О. Н. Современные проявления эпидемического процесса гепатита С, активность естественных путей передачи, совершенствование профилактики этой инфекции: Автореф. дис. … д-рамед. наук. М., 2006.

3. Yang S, Liu M, Wang L. Effect of high viral hepatitis B virus DNA loads onvertical transmission of hepatitis B virus in late-pregnant women. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2008; 43 (5): 329–31.

4. Базарова М.В. Клинико-эпидемиологическая оценка эффективности вакцинации против гепатита В новорожденных детей, родившихся у женщин с НВ-вирусной инфекцией: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2002.

5. Xu WM, Cui YT, Wang L et al. Efficacy and safery of lamivudine in late pregnancy for the prevention of mother-child transmission of hepatitis B: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study [AASLD abstract 246]. Hepatology 2004; 40: 272 A.

6. Московская И.А. Болезни печени у детей. Под ред. акад. РАМН проф. М.Я.Студеникина. Тула: Гриф и К, 2007.

7. Кистенева Л.Б., Сускова В.С., Емец В.И. и др. Влияние виферона на частоту реализации перинатальной НС-вирусной инфекции. Материалы XIII Конгресса «Человек и лекарство». М., 2006.

8. Афанасьев С.С. Рекомендации по применению препарата Кипферон, суппозитории. Сайт Ассоциации АПФ. 2006. URL http:.www.pharmapf.ru/content/view/56/140/, дата обращения: 22.03.2011.

9. Инфекции в акушерстве и гинекологии. Под ред. Макарова О.В., Алешкина В.А., Савченко Т.Н. 2-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2009.

10. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В., Полушин О.Г. и др. Хроническая HCV-инфекция: современные иммуноморфологические аспекты. М.: РУДН, 2006.

11. Евстигнеева И.С. Клинико-иммунологические особенности различных вариантов острой и хронической HBV-инфекции: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Новосибирск, 2007.

Версия для печати
Просмотров: 85 | Добавил: thehas | Рейтинг: 0.0/0
Всего комментариев: 0
Поиск

Календарь
«  Июль 2013  »
ПнВтСрЧтПтСбВс
1234567
891011121314
15161718192021
22232425262728
293031

Архив записей

Друзья сайта
  • Официальный блог
  • Сообщество uCoz
  • FAQ по системе
  • Инструкции для uCoz


  • Copyright MyCorp © 2016   Бесплатный конструктор сайтов - uCoz